Химиотерапия злокачественной опухоли поджелудочной железы, или цитостатическая терапия – лечение, направленное на подавление быстрорастущих клеток, к которым относятся опухолевые.

В отличие от некоторых злокачественных опухолей, развивающихся из клеток других органов, которые можно вылечить только применением цитотоксических и других противоопухолевых средств, рак поджелудочной железы относится к химиорезистентным опухолям – малочувствительным или нечувствительным вообще к воздействию цитотоксических препаратов, поэтому в случае этой опухоли химиотерапия бессильна полностью уничтожать раковые клетки. При аденокарциномах – злокачественных опухолях, происходящих из желёзистого эпителия протоков поджелудочной железы – такое лечение чаще лишь подавляет их дальнейший рост и редко приводит к регрессированию (уменьшению).

Химтотерапия является одним из видов лекарственной противоопухолевой терапии. К другим направлениям противоопухолевой терапии рака поджелудочной железы относятся таргетная терапия и иммунотерапия.

Для чего нужна химиотерапия

Для чего же нужно лечение, к которому опухоль малочувствительна? После операции в зонах, соседних с удалённой опухолью, может остаться небольшое количество раковых клеток. С такими отдельными клетками гораздо легче бороться, чем когда они связаны единым организмом – опухолью, если есть хотя бы минимальная чувствительность к лечению. Микрометастазы также более восприимчивы к противоопухолевому лечению.

В каждом индивидуальном случае ответ на лечение может отличаться, и в некоторых случаях удаётся достичь если не выздоровления, то длительных периодов ремиссии. Доказано, что больные, получающие химиотерапию в комбинации с радикальной операцией, в среднем живут в полтора-два раза дольше по сравнению с теми, кому была выполнена только операция.

В тех случаях, когда цитостатические препараты способны подавить рост опухолевых клеток, в зависимости от степени чувствительности последних, химиотерапия способна:

• привести к регрессированию (уменьшению в размерах или полному исчезновению) опухоли и (или) её метастазов;
• остановить рост опухоли и (или) её метастазов;
• замедлить рост опухоли и (или) её метастазов.

Показания к химиотерапии:

• состояние после радикальной операции по поводу рака поджелудочной железы;
• сомнительная резектабельность опухоли (опухоль расположена слишком близко к крупным сосудам, что препятствует её хирургическому удалению);
• нерезектабельность опухоли ввиду местного распространения процесса;
• отказ больного от операции.

Химиотерапия проводится только после лабораторного (гистологического) подтверждения злокачественного характера опухоли. Перед лечением оценивается деятельность почек, печени, дыхательной и сердечно-сосудистой системы.

Противопоказания и ограничения к применению химиотерапии:

• нечувствительность опухоли к назначенному препарату;
• гипперчувствительность (аллергическая реакция) на составляющие препарата;
• выраженная функциональная недостаточность печени, почек, сердечно-сосудистой или дыхательной системы;
• повышенная температура тела (свыше 38°);
• психические заболевания;
• тяжёлое общее состояние;
• стойкие изменения состава крови: анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• кровотечения;
• острая инфекция;
• сильное истощение (кахексия).

При развитии аллергических реакций, а также при нечувствительности клеток опухоли к цитостатику необходимо назначение другого препарата. В случае функциональных нарушений химиотерапия откладывается до их компенсации.

Адъювантная химиотерапия

Адъювантная химиотерапия – консервативное лечение цитостатическими препаратами, которое проводится после операции.

При раке поджелудочной железы (протоковой аденокарциноме и других опухолях, поражающих эпителиальную ткань) химиотерапия после операции показана всем больным в удовлетворительном общем состоянии. Противоопухолевое лечение назначается даже в тех редких случаях, когда опухоль была выявлена на ранних сроках (1 или 2 стадия) и когда первичная опухоль была удалена полностью и в регионарных лимфатических узлах не выявлено метастазов – по результатам гистологического исследования удалённого препарата. В подобных случаях при раке ряда других органов химиотерапия, как правило, не показана, но не при раке поджелудочной железы.

Протоковая аденокарцинома, составляющая 95% всех эпителиальных злокачественных опухолей поджелудочной железы, отличается крайней агрессивностью – способностью быстро распространяться на другие ткани и органы по лимфатической системе, нервным волокнам и иными путями. Даже небольшие первичные опухоли (не более 2 см) с высокой вероятностью могут сопровождаться метастазами (в том числе и отдалёнными).

Согласно данным последних исследований, атипические клетки, несущие «раковую» мутацию, но, по сути, ещё не являющиеся опухолевыми, способны выходить за пределы проточного эпителия поджелудочной железы и распространяться с кровотоком по разным органам и тканям, ещё на этапе предраковых изменений, когда первичная опухоль не успела сформироваться. Со временем эти клетки претерпевают ряд изменений и становятся очагами метастазов аденокарциномы в поражённых органах.

На этапе обследования при выявлении первичной опухоли обнаружить эти микрометастазы бывает практически невозможно, поэтому больному ошибочно выставляется ранняя (к примеру, вторая) стадия рака. Если особенности первичной опухоли позволяют осуществить хирургическое лечение, выполняется операция. Таким образом, первичный очаг может быть полностью удалён, а метастазы остаются. По статистике, отдалённые метастазы обнаруживаются в 90-95% в течение года после радикальной операции по поводу протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

Именно для борьбы с весьма вероятными метастазами в случае радикальной операции по поводу аденокарциномы поджелудочной железы назначается адъювантная химиотерапия, которая помогает если не ликвидировать их полностью, то остановить или замедлить их рост.

Кроме того, у половины прооперированных больных в течение того же срока регистрируется рецидив – новый рост основной опухоли (после гистологическоого заключении о её полном удалении во время операции). Химиотерапия даёт шанс на предотвращение рецидива или хотя бы замедление прогрессирования процесса.

Если метастазы действительно имеются, то каждый курс химиотерапии способствует подавлению их роста (если опухоль достаточно чувствительна к такому лечению). Через некоторое время после окончания курса лечения болезнь снова может начать прогрессировать, тогда назначается новый курс. Если раковые клетки «приспособились» к определённым, ранее эффективным, препаратам и опухоль проявляет признаки роста, несмотря на их токсическое воздействие, назначаются препараты второй линии. Таким образом, в подобных случаях рак расценивается как хроническое заболевание, требующее лечения при обострениях.

При выявлении метастазов или (и) местного рецидива химиотерапия расценивается уже как паллиативное лечение.

Неоадъювантная химиотерапия

Неоадъювантная химиотерапия – лечение цитостатиками перед операцией.

Такое лечение проводится при отсутствии метастазов больным, у которых раковая опухоль поджелудочной железы не может быть удалена оперативным методом (нерезектабельна), поскольку находится в опасной близости от крупных сосудов. Задача неоадъювантной химиотерапии – добиться уменьшения опухоли (и увеличения расстояния между ней и сосудом) для того, чтобы операция стала возможна.

Перед проведением курса химиотерапии при раке головки поджелудочной железы необходимо обеспечить нормальный отток жёлчи (выполняется декомпенсация жёлчных путей).

Некоторые специалисты полагают, что проведение неоадъювантной терапии целесообразно и в случае резектабельной (с технической возможностью её удаления) опухоли ввиду ряда преимуществ:

• отсев больных, у которых на фоне химиотерапии болезнь бурно прогрессирует, из кандидатов на продолжение агрессивного лечения – хирургической операции и послеоперационной химиотерапии;
• повышение вероятности полного (радикального) удаления первичной опухоли, поскольку цитостатические препараты подавляют способность раковых клеток активно внедряться в соседние ткани, следовательно, риск обсеменения здоровых тканей при операции будет снижен;
• возможность проведения химиотерапии практически всем больным – после операции четверть больных не может получать химиотерапию из-за развившихся послеоперационных осложнений.

Однако дооперационное цитостатическое лечение имеет и минусы:

• даже у перспективных в плане дальнейшего комбинированного лечения больных опухоль может стать нерезектабельной, поскольку курс химиотерапии длится достаточно долго;
• некоторым больным невозможно будет провести операцию ввиду ухудшения общего состояния на фоне токсического воздействия цитостатических препаратов.

На сегодняшний день уже есть результаты (противоречивые) ряда исследований, а также проводятся новые исследования предмета целесообразности дооперационной химиотерапиии в случае резектабельного рака поджелудочной железы. Поскольку единого мнения на этот счёт пока нет, неоадъювантное противоопухолевое лечение широко не применяется, если радикальная операция возможна.

Химиотерапия при раке поджелудочной железы 4 стадии

При распространённом раке поджелудочной железы может назначаться паллиативная химиотерапия. Если адъювантная и неоадъювантная химиотерапия направлены на излечение, то паллиативное противоопухолевое лечение преследует другие цели, а именно – повышение качества жизни и её продление.

Подразумевается, что замедление роста опухолевых очагов при успешном лечении приведёт как к продлению жизни, так и к улучшению её качества. Однако на практике зачастую результат иной: противоопухолевое лечение несколько продляет жизнь и уменьшает выраженность симптомов, связанных с разрастанием новообразований, но качественными эти несколько месяцев, отвоёванные у рака, назвать сложно из-за токсического воздействия на организм цитостатиков и других противоопухолевых препаратов.

Паллиативное противоопухолевое лечение менее агрессивно, чем направленное на исцеление. На поздних стадиях заболевания не ставится задача добиться максимального противоопухолевого эффекта любой ценой в надежде на излечение. При назначении такого лечения врач, опробуя разные препараты, оперируя дозами и режимами лечения, пытается соблюсти баланс максимальной эффективности и минимальной токсичности для пациента. Если найти такую «золотую середину» удаётся, больной получает несколько дополнительных месяцев (в среднем) с приемлемым качеством жизни.

Однако паллиативная химиотерапия может быть назначена не всем. Так, у больных, страдающих местно распространённым или диссеминированным (распространённым по всему организму) раком головки поджелудочной железы химиотерапия может привести к значительному ухудшению состояния, поскольку такая локализация опухоли приводит к значительным нарушениям жёлчеотделения в частности и пищеварения в целом, а лечение цитостатиками усугубляет последствия этих нарушений.

Другая проблема: паллиативная химиотерапия может обойтись слишком дорого – в самом прямом смысле. Несмотря на то, что в нашей стране лечение рака бесплатно, нужно дождаться, когда подойдёт очередь на получение бесплатного лечения. Может статься, что к этому времени лечение уже не потребуется. Кроме того, обязательное страхование покрывает только стоимость лечения, проводящегося согласно установленных стандартов. Ряд новых эффективных препаратов в эти стандарты не входит, поэтому приобретать их приходится самостоятельно. Большая часть препаратов сопроводительной терапии (лечения, направленного на снятие интоксикации и смягчение симптомов противоопухолевого лечения) также не предоставляется бесплатно.

Стоимость препаратов для моно- или полиохимиотерапии в месяц составляет 15-30 тысяч рублей (на начало 2017 года), также нужно учесть затраты на препараты, купирующие неприятные симптомы, связанные с приёмом цитостатиков, на свежее высококалорийное питание, необходимое при химиотерапии. Если же кроме цитостатической назначается таргетная терапия, стоимость лечения может возрасти в несколько раз.

Другие виды лекарственного противоопухолевого лечения, применяющиеся в комбинации с химиотерапией

Из лекарственного противоопухолевого лечения наряду с химиотерапией сегодня применяются таргетные препараты, а также проводятся исследования эффективности иммунотерапии α-интерфероном.

Препараты, используемые в таргетной терапии, прицельно воздействуя на рецепторы раковой клетки, нарушают процессы её деления и роста. Сегодня официально зарегистрированным препаратом для лечения рака поджелудочной железы является эрлотиниб. Эффективность других перспективных прапаратов – бевацизумаба, цитуксимаба – пока не подтверждена, но продолжает исследоваться.

Исследования проводятся и в области иммунотерапии – выясняется эффективность препаратов, способных стимулировать иммунную систему к уничтожению раковых клеток. Первые результаты весьма обнадёживают: применение α-интерферона позволило повысить показатель пятилетней выживаемости больных, перенёсших радикальную операцию, вдвое.

Схемы химиотерапии

Для послеоперационного лечения рака поджелудочной железы применяют как относительно новые, современные препараты: гемцитабин, капецитабин, оксалиплатин, иринотекан, – так и старые, хорошо известные: 5-фторурацил, цисплатин и другие.

Примеры схем, применяемых в адъювантной терапии

• Гемцитабин. Курс: внутривенное введение в первый, восьмой, пятнадцатый день. Повторение курса – через 28 дней.
• Капецитабин. Курс: внутривенное введение ежедневно в течение двух недель. Повторение курса – через 21 день.
• Схема Мейо. Курс: в течение пяти дней ежедневно внутривенно вводится 5-фторурацил и кальция фолинат (последний не является цитостатиком, применяется для нейтрализации токсического действия фторурацила).

Гемцитабин характеризуется относительно низкой токсичностью и даёт хороший эффект, поэтому признан стандартом как адъювантной химиотерапии, так и паллиативной. Капецитабин - препарат второй линии.

Адъювантное противоопухолевое лечение обычно включает только цитостатические препараты. В комбинации с лекарственной терапией иногда назначается лучевое лечение.

Примеры схем, применяемых для лечения нерезектабельных (местнораспространённых) и метастатических опухолей

• Гемцитабин. Курс: такой же, как и в адъювантной химиотерапии или: внутривенно раз в неделю в течение семи недель; после недельного перерыва следующий курс внутривенно раз в неделю в течение семи недель. Повторение: далее чередуются трёхнедельные курсы с интервалом 28 дней.
• GemCap. Курс: Гемцитабин в первый и восьмой день; капецитабин ежедневно в течение двух недель. Повторение курса – через 21 день.
• GemOx. Гемцитабин в первый и восьмой день; оксалиплатин в первый день. Повторение курса – через 21 день.
• Гемцитабин + эрлотиниб. Гемцитабин – по одной из схем, представленных ранее; эрлотиниб – ежедневно постоянно.
• FOLFOXIRI. Иринотекан, оксалиплатин, кальция фолинат, 5-фторурацил (вводится струйно,затем в виде инфузии в течение 46 часов). Повторение курса – через 14 дней.

Несмотря на высокую токсичность по сравнению с гемцитабином, лечение по схеме FOLFOXIRI повышает качество жизни и продлевает её в среднем ещё на 3-5 месяцев (также по сравнению с лечением гемцитабином), но – при условии адекватной сопроводительной терапии. К сожалению, во многих отечественных клиниках такое условие редко выполняется.

Последствия химиотерапии

К сожалению, пагубное воздействие цитостатиков не прицельно: их мишенью становятся не только враждебные раковые клетки, но и вполне мирные быстро делящиеся клетки разных тканей и органов. Химиотерапия неблагоприятно воздействует на костный мозг, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, волосяные фолликулы.

Лечение цитостатическими препаратами в подавляющем большинстве случаев сопровождается следующими симптомами:

• тошнотой;
• рвотой;
• снижением аппетита;
• сухостью во рту;
• искажением вкуса;
• поносами или запорами;
• сыпью с сильным зудом;
• упадком сил;
• выпадением волос.

Могут развиваться такие осложнения, как воспаление слизистых оболочек кишечника и полости рта (стоматит), нейропатия, сопровождающаяся онемением или болью в стопах и кистях, повышается восприимчивость к инфекционным заболеваниям. Зудящие высыпания на коже и стоматит могут указывать на развитие аллергической реакции, в этих случаях поднимается вопрос о замене препарата.

Значительное угнетение костного мозга сопровождается выраженным падением гемоглобина, снижением количества агранулоцитов (лейкоцитов, защищающих организм от инфекций и отравлений), а иногда и всех элементов крови. Такое состояние сопровождается выраженной анемией, резким снижением иммунной реакции с развитием генерализованной инфекции, иногда – развитием кровотечений. При развитии тяжёлых осложнений химиотерапию приостанавливают.

Лучевая терапия сопровождается теми же симптомами, что и химиотерапия, также на коже в зонах воздействия облучения могут появляться труднозаживающие ожоги.

Осложнения применения таргетного препарата эрлотиниба в сочетании с цитостатиком гемцитабином: кожные высыпания, поносы, желудочно-кишечные и носовые кровотечения, кожные высыпания, поносы, желудочно-кишечные и носовые кровотечения, воспаление роговицы глаза, печёночная недостаточность.

Для предупреждения и смягчения побочных эффектов противоопухолевого лечения назначаются внутривенные инфузии, снимающие интоксикацию, противорвотные средства, витамины и прочие. Диета больных, получающих химиотерапию, должна быть калорийной.

Выраженность симптомов может зависеть не только от объективных факторов (степень поражения тканей и органов токсинами цитостатиков), но и от субъективного восприятия. Так, больные, заранее негативно относившиеся к химиотерапии, могут испытывать более сильные страдания во время лечения. В таких случаях рекомендуется помощь психотерапевта.

Стоит ли отказываться от химиотерапии, если лечение тяжело переносится, однако протекает без осложнений, угрожающих жизни?

Если лечение проводится после радикальной операции, при этом признаков прогрессирования заболевания не наблюдается, возможно, стоит перетерпеть его неблагоприятное воздействие на организм и связанные с ним симптомы: в таких случаях химиотерапия даёт шанс на исцеление.

При паллиативной химиотерапии, когда вылечить больного заведомо невозможно, качество жизни выходит на первый план. В этом случае пациент сам должен решить, нуждается ли он в незначительном продлении жизни любой ценой.

Эффективность химиотерапии

Адъювантная химиотерапия в режиме Мейо, как и лечение гемцитабином, снижает вероятность прогрессирования опухолевого процесса после радикальных операций почти на треть.

Если средняя выживаемость после хирургического лечения без химиотерапии составляет около 10 месяцев, то адъювантная химиотерапия позволяет увеличить средний срок жизни до 20-22 месяцев.

Неоадъювантная терапия гемцитабином у 10-17% больных приводит к регресировнию опухоли.

Паллиативное лечение гемцитабином позволяет добиться симптоматического улучшения у 20-30% больных, а у половины – снизить дозу наркотических анальгетиков в два раза.

В среднем больные с распространённым раком поджелудочной железы, не получающие паллиативное лечение цитостатиками, живут 3-4 месяца, больные, получающие гемцитабин – 6 месяцев, а больные, получающие лечение по схеме FOLFOXIRI – 9-11 месяцев.