Один из первых случаев алкогольного панкреатита был описан в 1788 г. Cawley, который наблюдал молодого «беспечно живущего» мужчину, погибшего от истощения и сахарного диабета. На вскрытии в поджелудочной железе были выявлены многочисленные камни (цит. по [43]).

В настоящее время алкоголизм среди множества причин хронического панкреатита, по данным и зарубежных [190, 258, 277, 519], и отечественных [1, 37, 59] исследователей, составляет 40—80 % случаев. На сегодняшний день установлено, что злоупотребление алкоголем служит основной причиной развития хронического панкреатита (ХП) в индустриально развитых странах [258, 519]. Наблюдается линейная зависимость между потреблением алкоголя и логарифмическим риском развития ХП [182, 190]. Отмечена прямая корреляция между заболеваемостью панкреатитом и потреблением алкоголя мужчинами в возрасте 20—39 лет [50].

Однозначного мнения о том, какая доза этанола способствует развитию заболевания, в настоящее время нет. Разные авторы указывают, что хронический панкреатит развивается при употреблении этанола в количестве от 20 до 100 г в сутки в течение от 2 до 20 лет [190, 258, 277, 459]. В развитых странах длительный прием (6—18 лет) этанола в дозе более 150 мг/сут отмечают 60—70 % больных хронического панкреатита [43]. В то же время установлено, что употребление алкоголя на протяжении 8—12 лет даже в дозе 80—120 мл в сутки приводит к развитию изменений в поджелудочной железы (ПЖ), чаще всего кальцинозу и накоплению жира в ацинарных клетках [20].

Сообщается, что риск развития ХП для непьющих более низок, чем риск для людей, употребляющих даже малые количества этанола (до 20 г в сутки). На основании полученных данных авторами был сделан вывод, что не существует никакого статистического порога для токсичности алкоголя, а ведущее значение имеют факт ежедневного употребления алкоголя и общая продолжительность его употребления [191].

Считается, что существуют т.н. «безопасные» дозы алкоголя для ПЖ. А. И. Хазанов приводит данные, что 210 мл чистого этанола в неделю является такой безопасной в отношении развития ХП дозой. Имеются данные, что опасными и очень опасными дозами являются соответственно 80—160 и более 160 мл чистого этанола в сутки [72]. Некоторые панкреатологи считают, что токсическая доза для ПЖ в 2 раза больше, чем для печени; панкреотоксическая доза этанола для женщин в 2 раза меньше, чем для мужчин [42].

Существует мнение, что развитие ХП у части пациентов, принимающих алкоголь в дозе менее 50 г/сут в течение 2 лет, позволяет предполагать наличие других этиологических факторов (курение, очень низкое или высокое потребление жира и белка с пищей) в патогенезе заболевания [43]. В то же время существует мнение, что недоедание, а также тип алкогольного напитка не оказывают существенного влияния на заболеваемость ХП [429].

Так, исследования Т. Kondo и соавт. [301] показали, что помимо алкогольного воздействия для развития панкреатита необходимо сочетанное воздействие различных факторов, включающих анатомические особенности ПЖ, особенности кровоснабжения и иннервации, строения протоковой системы железы, а также особенности питания.

Эта концепция в последние годы была серьезно оспорена [434]. По результатам исследований, проведенных в Японии, риск возникновения ХП был выше у лиц, употребляющих низкоалкогольные напитки [356].

Интересны экспериментальные данные Н. Sarles и соавт. (1971), показавших более высокую частоту возникновения ХП у крыс при длительном введении в рацион питания высокого содержания белка и алкоголя [428]. В отдельных исследованиях Н. Tsukamoto и соавт. (1988) было показано, что у крыс на фоне уменьшения доли жиров в пище хроническая алкогольная интоксикация приводила к значительно менее выраженным изменениям в ПЖ. Достоверно более выраженные морфологические изменения были отмечены в группе животных, получавших, помимо стандартных доз алкоголя, корм с высоким содержанием жиров [482].

Большая вариабельность данных о дозах и сроках употребления алкоголя, приводящих к развитию ХП, позволила предположить, что существует генетическая предрасположенность к ХП [247]. Нельзя игнорировать и тот факт, что, в отличие от лиц европеоидной расы, представители негроидной расы госпитализируются по поводу обострения хронического алкогольного панкреатита в 2—3 раза чаще, чем по поводу алкогольного цирроза печени [328].

Интерес представляет распространение алкогольного панкреатита по странам. Чаще всего этот вид панкреатита встречается во Франции, Италии, Швейцарии и значительно реже в Германии, Дании, Швеции, Чехии, Словакии и Аргентине. Промежуточное положение занимает Великобритания. В последние ходы отмечается рост заболеваемости алкогольным панкреатитом в Японии [59, 356], несмотря на относительно низкие показатели потребления этанола в обществе.

Алкогольный панкреатит встречается чаще у мужчин в возрасте 35—45 лет. Частота выявления хронического панкреатите при аутопсии интенсивно пьющих людей достигает 45—50 %. Более чем у 50 % лиц, страдающих алкоголизмом, наблюдаются нарушения экзокринной функции поджелудочной железы [153]. Существуют данные, что при сочетании алкогольного поражения печени и pancreas внешнесекреторная недостаточность последней выражена в большей степени, чем при изолированном алкогольном хроническом панкреатите [15].

Механизм возникновения хронического панкреатита на фоне приема алкоголя не до конца изучен. Считается, что в патогенезе алкогольного панкреатита участвуют несколько механизмов [13]:

  1. Этанол вызывает спазм сфинктера Одди, в результате чего возникает внутрипротоковая гипертензия и стенки протоков становятся проницаемыми для ферментов [74]. Последние активируются под действием лизосо-мальных гидролаз, «запуская» аутолиз ткани ПЖ. Так, в исследованиях R. Laugier и соавт. (1998) у больных алкогольным ХП орошение области большого дуоденального сосочка раствором этанола приводило к значительному повышению базального давления в протоке ПЖ, что затрудняло отток панкреатического секрета [313].
  2. Было установлено, что под влиянием алкоголя изменяется качественный состав панкреатического сока, в котором содержится избыточное количество белка и имеется низкая концентрация бикарбонатов [80]. В связи с этим создаются условия для выпадения белковых преципитатов в виде пробок, которые затем кальцифицируются и обтурируют панкреатические протоки [419]. В состав пробок входят различные белки: пищеварительные ферменты, гликопротеины, кислые мукополисахариды также литостатин (специфический «белок панкреатических камней» — pancreatic stone protein, PSP). Преципитация карбоната кальция в пробках приводит в образованию внутрипротоковых кальцинатов (подробно патогенез кальцификации изложен ниже).
  3. Этанол нарушает синтез фосфолипидов клеточных мембран, вызывая повышение их проницаемости для ферментов.
  4. Этанол угнетает биоэнергетические процессы в клетках, уменьшая их устойчивость к повреждающим влияниям и ускоряя некротический процесс.
  5. Первичным метаболитом алкоголя является уксусный альдегид, оказывающий на клетку значительно большее токсическое действие, нежели собственно этанол. Кроме того, алкоголь и продукты его метаболизма снижают активность фермента оксидазы и приводят к образованию свободных радикалов, ответственных за развитие некрозов и воспаления с последующим фиброзированием и жировым перерождением ткани ПЖ [80].
  6. Этанол способствует фиброзу мелких сосудов с нарушением микроциркуляции.

В опытах in vitro показано, что алкоголь, по-видимому, за счет нарушения баланса между протеазами и их ингибиторами в соке поджелудочной железы, стимулирует секрецию активированных ферментов. Предполагается, что в панкреатическом секрете у лиц, злоупотребляющих алкоголем, повышено отношение трипсиногена к ингибиторам трипсина, что предрасполагает к внутри-протоковой активации ферментов [74]. К настоящему моменту имеются только экспериментальные данные, доказывающие снижение активности ингибитора трипсина на фоне приема алкоголя у крыс [445].

При воспроизведении модели хронического алкогольного панкреатита на крысах было установлено, что алкоголь инициирует фиброзный процесс в ПЖ, сопровождающийся уменьшением доли ацинарной ткани, снижением массы органа, ростом уровня глюкозы крови [129, 484].

Необходимо отметить, что имеет значение не путь введения алкоголя в организм, а его концентрация в крови. Следует также учитывать, что желчь у больных ХП, страдающих алкоголизмом, обладает выраженным панкреотоксическим эффектом из-за повышенного содержания в ней свободных желчных кислот [67].

Показано возрастание риска развития хронического алкогольного панкреатита при наличии дополнительного фактора — курения. Более того, в этом случае панкреатит развивается в более раннем возрасте [49]. В последние годы стало известно, что хронический панкреатит у курящих наблюдается в 2 раза чаще по сравнению с некурящими субъектами [459], и риск развития заболевания растет в зависимости от количества выкуриваемых сигарет [519]. Курение сигарет приводит к истощению запасов витаминов С и А, а также снижает сывороточный уровень других антиоксидантов, что обусловливает повреждение ткани железы свободными радикалами [361, 415, 485].

Так, в рамках National  Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) при изучении уровня антиоксидантов у 7873 здоровых добровольцев в возрасте от 17 до 50 лет, было показано, что курильщики вне зависимости от пола имели достоверно (р < 0,001) более низкие сывороточные уровни витамина С, а- и р-каротина, в то время как снижение сывороточных уровней витамина Е и селена не было достоверным [502].

Нельзя не учитывать результаты исследования Research Committee on Intractable Pancreatic Diseases (Япония), когда изучалась взаимосвязь потребления алкоголя и особенностей нутритивного статуса у больных хроническим алкогольным панкреатитом. В рамках этой программы с июля 1997 г. по декабрь 1998 г. был обследован 91 больной ХП (все мужчины) с недавно диагностированным ХП и 175 лиц контрольной группы. Результаты исследования показали, что потребление витамина Е имело отрицательную корреляционную связь с риском развития хронического панкреатита (р = 0,03) [322].

По данным С. S. Liu и соавт., курильщики старшее 45 лет имеют существенно более низкие плазменные уровни аскорбатов (0,32 ± 0,17 мг/дл), чем некурящие (0,53 ± 0,14 мг/дл) (р = 0,036) [324]. Результаты экспериментальных исследований К. Panda и соавт. показывают, что прием 100 мг аскорбиновой кислоты практически полностью предотвращает индуцированное сигаретным дымом окисление белка и таким образом защищает микросомы от последующей протеолитической деградации [382]. Следует отметить, что комбинация антиоксидантов (витамины Е и С, липоевая кислота) более эффективна в плане профилактики у курильщиков, чем монотерапия витамином С [181].

При кросс-секционном исследовании связи между курением сигарет и состоянием в крови микронутриентов у пожилых людей, проживающих в Великобритании (National Diet and Nutrition Survey) было обследовано 1191 человек (619 мужчин и 572 женщины) старше 65 лет. Было показано, что курение сигарет обратно коррелировало с большинством индексов антиоксидантного статуса, включая уровень в плазме витамина С и каротинов [324].

Интересны результаты исследований A. J. Alberg и соавторов, которые определили, что даже у пассивных курильщиков имеются более низкие сывороточные концентрации каротиноидов, альфа-каротина, ретинола, альфа-и гамма-токоферолов, криптоксантина, чем у лиц, проживающих в доме без курильщиков [85]. Аналогичные данные, свидетельствующие о низких плазменных концентрациях аскорбиновой кислоты у пассивных курильщиков, получены в исследовании, проведенном в Японии, и свидетельствуют о наличии оксидативного стресса при пассивном курении [97]. R. А. Jacob предлагает профилактический прием аскорбиновой кислоты в качестве антиоксиданта для минимизации вредных воздействия сигаретного дыма у пассивных курильщиков [276].

Экспериментальные данные, полученные в Центре генной инженерии и биотехнологий доктора В. С. Guha и на кафедре биохимии научно-исследовательского института Калькуттского университета (Индия), указывают, что сигаретный дым вызывает окислительное повреждение легких, сердца и печеночных микросоматических белков. Данный эффект почти полностью предотвращался аскорбиновой кислотой. Полная защита против данных эффектов происходила при употреблении 15 мг витамина С [381].

Известно, что антиоксидантная терапия уменьшает отрицательные эффекты на кровоток при курении, устраняя дисбаланс между прооксидантными и антиоксидантными системами. В исследованиях J. Zhang и соавт. был изучен эффект курения на микроциркуляцию у 24 практически здоровых пациентов. Было выявлено ухудшение микроциркуляции у 23 из 24 человек на 40—50 % через 1—5 мин. Выявленный отрицательный эффект практически исчезал после приема 2 г витамина С перед курением, а прием 1 г аскорбиновой кислоты не имел значимого положительного эффекта. На основании полученных данных авторы сделали вывод, что прием аскорбиновой кислоты предотвращает, а иногда и полностью нивелирует отрицательное влияние курения на микроциркуляцию [523]. Данные наблюдения весьма интересны с учетом того, что микроциркуляторные нарушения в патогенезе ХП занимают одно ведущих мест [61, 71, 127].

Курение сигарет снижает панкреатическую секрецию бикарбонатов [132], что приводит к повышению вязкости панкреатического сока [151]. В этих условиях также возможна преципитация белка с закупоркой просвета протоков ПЖ белковыми пробками с развитием локальной панкреатической гипертензии по описанному выше механизму.

Существуют данные о снижении активности ингибитора трипсина у курильщиков [151], что повышает риск внутрипротоковой активации ферментов. Имеются сообщения и о снижении уровня оцантитрипсина в сыворотке крови курильщиков. Известен факт развития первичного хронического панкреатитп на фоне врожденного дефицита а,-антитрипсина [344], однако нельзя исключить возможность развития ХП и при приобретенном дефиците оцантитрипсина, что требует проведения дальнейших исследований.

Список литературы

  • 1. Багненко С. Ф., Курыгин А. А., Рухляда Н. В., Смирнов А. Д. Хронический панкреатит: Руководство для врачей. —СПб.: Питер, 2000.—416 с.
  • 13. Губергриц Н. Б., Христич Т. Н. Клиническая панкреатология — Донецк: ООО «Лебедь».— 2000.- 416 с.
  • 15. Губергриц Н. Б., Лобас Е. В., Челоманова Е. А. Особенности хронического панкреатита у больных с сочетанным алкогольным поражением печени и поджелудочной железы // Рос. журн.  гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.—2002.—№ 5.—Прил. № 17.-С.70.
  • 37. Кузин М. И., Данилов М. В., Благовидов Д. Ф. Хронический панкреатит.— М.: Медицина, 1985.— 368 с.
  • 42. Логинов А. С., Блок Ю. Е. Хронические гепатиты и циррозы печени.— М.: Медицина, 1987.-272 с.
  • 43. Лопаткина Т. Н. Хронический панкреатит // Нов. мед. журн.— 1997.— № 2.— С.7—11.
  • 49. Мараховский Ю. X. Хронический панкреатит. Новые данные об этиологии и патогенезе. Современная классификация. Успехи в диагностике и лечении // РМЖ.—1996.-№ 3.-С.156-160.
  • 50. Махов В. М. Алкогольный панкреатит // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 1997.-№ 3.- С. 41-45.
  • 59. Нестеренко Ю. А., Глабай В. П., Шаповальянц С. Г. Хронический панкреатит.— М.: Издатель Мокеев, 2000.— 182 с.
  • 61. Нилова Т. В., Кондрашова 3. Д., Банифатов П. В. Влияние апротонина на свертывающую активность крови у больных хроническим панкреатитом // Рос. гастроэнт. журн.—2001.—№ 2.-С.139.
  • 61. Нилова Т. В., Кондрашова 3. Д., Банифатов П. В. Влияние апротонина на свертывающую активность крови у больных хроническим панкреатитом // Рос. гастроэнт. журн.—2001.—№ 2.-С.139.
  • 67. Смагин В. Г., Минушкин О. И.. Елизаветина Г. А. Диагностика и дифференцированное этапное лечение больных хроническим панкреатитом: Методические рекомендации — М., 1987.— 30 с.
  • 71. Фаустов Д. А., Коротько Г. Ф., Сычева Н. Д., Попова Е. В. Сосудистый компонент в патогенезе хронического панкреатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. колопроктол.— 2002.— № 5.— Прил. № 17.— С.77.
  • 72. Хазанов А. И. Хронический панкреатит. Новое в этиологии патогенезе, диагностике. Современная классификация // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.—1997.-№ 1.-С. 56-62.
  • 74.    Хендерсон Д. М. Патофизиология органов пищеварения: Пер. с англ.—М.—СПб.:Бином — Невский Диалект, 1997.— С. 197—224.
  • 80. Яковенко А. В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита // Клин, мед.- 2001.- № 9.- С.15-20.
  • 85. Alberg A. J., Chen J. C, Zhao H. et al. Household exposure to passive cigarette smoking and serum micronutrient concentrations // Am. J. Clin. Nutr.— 2000.— Vol. 72 (6).— P. 1576-1582.
  • 181. Dietrich M., Block G., Hudes M. et al. Antioxidant supplementation decreases lipid peroxidation biomarker F2—isoprostanes in plasma of smokers // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention.—2002.—Vol. П.—Р.7—13.
  • 182. DiMagno E. P., Layer P., Clain L. E. Chronic pancreatitis.—In: Go V. L. et al., eds. The
  • Pancreas: Biology, Pathobiology and Disease.—2"d ed.—New York: Raven Press, 1993.— P.665-706.
  • 190. Durbec J., Sarles H. Multicenter survey of the ethiology of pancreatic disease. Relationship between the relative risk of developing chronic pancreatitis and alcohol, protein and lipid consumption // Digestion.— 1978,—Vol.18.— P.337—350.
  • 191. Durbec J., Biclart J. M., Sarles H. Interaction between alcohol and other foodstuffs: epidemiological aspects.— In: Symposium International Alcohol et Tractus Digestive.— Collogues: INSERM, 1980.- Vol.95.- P.33.
  • 258. Hayakawa Т., Kondo Т., Shibata T. et al. Chronic alcoholism and evolution of pain and prognosis in chronic pancreatitis // Dig. Dis. Sci.— 1989.—Vol.34.— P.33—38.
  • 277. James O., Agnew J. E., Bouchier 1. A. D. et al. Chronic pancreatitis in England: a changing picture // Br. Med. J.— 1974.- Vol.2.— P.34.
  • 324. Liu С S., Lii С. К., Ои С. С. et al. Autoantibody against oxidized low-density lipoproteins may be enhanced by cigarette smoking // Chem. Biol. Interact.—2000.—Vol. 127 (2).—P.125-137.
  • 356. Nakamura Y., Ishikawa A., Sekiguchi S. et al. Spirits and gastrectomy increase risk for chronic pancreatitis in Japanese male alcoholics // Pancreas.—2003.—Vol. 26  (2).— P.27-31.
  • 428. Sarles H., Figarella C, Clemente F. The interaction of ethanol, dietary lipids and proteins on the rat pancreas: pancreatic enzymes // Digestion.— 1971.—Vol.4.— P.13.
  • 429. Sarles H., Cros R. C, Bidart J. M. A multicenter inquiry into the etiology of pancreatic diseases // Digestion,— 1979.—Vol.19.— P. 110.
  • 459. Talamini G., Bassi C, Falconi M. et al. Alcohol and smoking as risk faktors in chronic pancreatitis and pancreatic cancer// Dig. Dis. Sci.— 1999.—Vol.44.— P. 1301 —1311.
  • 484. Tulassay Z., Papp J., Koranyi L. et al. Hormonal and biochemical changes following endoscopic   retrograde   cholangio-pancreatography   //  Acta.   Gastroenterol.   Belg.— 1981.—Vol.44.- P.538-544.
  • 485. Twersky Y., Banks S. Nutritional deficiencies in chronic pancreatitis // Gastroenterol. Clin. North Am,- 1989.-Vol.18.- P.543—565.
  • 519. Yen S., Hsieh С. С, MaMahon В. Consumption of alcohol and tobacco and other risk factors for pancreatitis // Am. J. Epidemiol,— 1982.— Vol.116.- P.407—414.